Mittelmeerkrankheiten

 

Canine Leishmaniose

Dr. rer. nat. Ute Philippi 07/2017

 

 

1. Lebenszyklus des Parasiten

 

Leishmanien sind parasitäre Protozoen (Einzeller), die zur Vollendung ihres Lebenszyklus zwei Wirte benötigen: den Säugetierwirt und das übertragende Insekt, das auch als Vektor bezeichnet wird. Die Hauptrolle bei der Übertragung spielen Sandmücken der Gattung Phlebotomus. Die Leishmanien treten in zwei unterschiedlichen Formen auf: der begeißelten, bewegungsfähigen Form, dem Promastigoten (das ist die Form, die in der Sandmücke vorkommt), und der rundlichen, unbegeißelten Form, dem Amastigoten, die im Säugetierorganismus lebt. Bei der Blutmahlzeit weiblicher Sandmücken, die diese zur Reifung ihrer Eier benötigen, werden Leishmania-Promastigoten aus dem Stechapparat der Mücke in die Haut des Säugetiers eingebracht. Diese Promastigoten werden von den Makrophagen (Fresszellen; an der unspezifischen Immunabwehr beteiligte weiße Blutkörperchen) des Säugetierwirts als Eindringlinge erkannt und aufgenommen. In den Wirtsmakrophagen formen sie sich zur unbegeißelten, amastigoten Form um und vermehren sich dort durch einfache Zweiteilung. Die infizierten Makrophagen bersten daraufhin schließlich und die Leishmanien-Amastigoten dringen in weitere Zellen der Immunabwehr ein.

Das bedeutet, dass die Leishmanien die unter normalen Bedingungen schlagkräftigsten Zellen der unspezifischen Abwehr gegen infektiöse Agentien unterlaufen und zu ihrem Vorteil ausnutzen. Während die Makrophagen sich normalerweise infektiöse Erreger einverleiben, sie abtöten und dann, wenn sie von ihrer Aufgabe erschöpft sind, degenerieren, können sie im Fall von Leishmaniose nicht nur ihre Funktion nicht oder nur schlecht erfüllen, sondern sie verhalten sich sogar wie „trojanische Pferde“. Denn die Leishmanien im Inneren dieser Zellen produzieren bestimmte Substanzen und aufgrund ihrer Oberflächenstruktur gelingt es ihnen nicht nur, die „Killermakrophagen“ zu überleben (sie maskieren sich sozusagen mit einer Schutzhülle), sondern sie verzögern oder verhindern sogar deren normale Degeneration. Auf diese Weise werden sie - geschützt vor Angriffen der Antikörper und anderer an Immunprozessen beteiligten Zellen - zu verschiedenen Organen des Organismus (der Milz, der Leber, dem Knochenmark, den Lymphknoten, den Augen usw.) transportiert, in denen sie sich dann weiter vermehren [1].

Der Entwicklungszyklus schließt sich, wenn Sandmücken bei einer erneuten Blutmahlzeit Leishmanien-Amastigoten aus dem Blut eines infizierten Säugetiers aufnehmen. Diese vermehren sich dann im Mückendarm und wandeln sich dort in bewegliche Promastigoten um, um anschließend wieder in den Stechapparat der Sandmücke einzuwandern.

 

 

2. Pathogenese (Krankheitsentstehung)

 

Die jahreszeitliche Sandmücken-Aktivität hängt von den klimatischen Bedingungen ab, reicht aber im Allgemeinen von April bis Oktober [2]. Die tageszeitliche Aktivität der Sandmücken beginnt mit der Dämmerung (kurz nach Sonnenuntergang) und erstreckt sich über die Nachtstunden.

Man schätzt, dass 0.5 % bis 3 % der Sandmücken mit Leishmanien infiziert sind [3] und dass in Endemiegebieten unter passenden Wetterbedingungen die Anzahl der Sandmückenstiche bei draußen lebenden Hunden nachts pro Hund pro Stunde die 100 überschreiten kann. Wenn man von 1 % infizierten Sandmücken ausgeht, würde das bedeuten, dass ein Hund pro Stunde von 1 infizierten Sandmücke gestochen wird [4]. Rechnet man das wiederum auf die durchschnittliche Dauer einer Sommernacht um, so würde ein Hund pro Nacht etwa von 7 – 8 infizierten Sandmücken gestochen werden können, wobei natürlich nicht jeder Stich einer infizierten Mücke unweigerlich auch zu einer Infektion des Hundes führen muss.
Man muss also davon ausgehen, dass die meisten der in Endemiegebieten draußen lebenden Hunde in ihrem Leben bereits Kontakt mit infizierten Sandmücken hatten (wobei der Infektionsdruck natürlich regional unterschiedlich sein kann). Trotzdem werden die wenigsten von ihnen krank, entwickeln keine aktive Leishmaniose.

Um nachvollziehen zu können, wieso manche Hunde erkranken und andere nicht, ist ein kurzer Exkurs in die Immunologie erforderlich:

Die Aufgabe des Immunsystems ist es, körperfremde, schädliche Substanzen oder Erreger zu erkennen und zu eliminieren. Die Reaktion des Immunsystems auf solche Eindringlinge oder Stoffe bezeichnet man als Immunantwort. Dem Immunsystem stehen dazu vielerlei Möglichkeiten zur Verfügung, wenn die äußeren Barrieren (wie z.B. die Haut) bereits überwunden sind. Körperfremde Substanzen können dann entweder über bestimmte Zellen (zellvermittelte Immunantwort) oder aber über bestimmte Substanzen, die vom Immunsystem produziert werden (humorale Immunantwort), unschädlich gemacht werden.

Zu dem ganzen Heer von Zellen, die Erreger unschädlich machen können, gehören u. a. die Fresszellen (Makrophagen), die die Erreger umfließen, aufnehmen, einschließen und zerkleinern können. Wenn diese Fresszellen mit dem Erreger auf diese Weise nicht fertig werden, können sie sich noch auf eine andere Weise helfen: sie zerlegen den Erreger in ihrem Inneren in kleine Eiweißmoleküle und schaffen dann charakteristische Bestandteile davon nach außen an ihre Oberfläche, wo sie diese quasi präsentieren. Diese Eiweißmoleküle, die da zur Schau gestellt werden, sind die sogenannten Antigene. Die Antigene werden jetzt von anderen Zellen des Immunsystems, den T-Helferzellen, erkannt, die die weitere Immunreaktion koordinieren. Die T-Helferzellen setzen Stoffe frei, die entweder die zelluläre Immunantwort verstärken, wodurch mehr Fresszellen gebildet werden, oder aber sie stimulieren die Produktion von Antikörpern, und damit die humorale Immunantwort, die in Blut oder Lymphe, also flüssigen Körpermedien, stattfindet.

Die Immunkompetenz des Hundes ist bei Leishmaniose von fundamentaler Bedeutung und diejenige, die „entscheidet“, ob die Infektion (das Eindringen des Parasiten in den Organismus des Hundes) zur symptomatischen Leishmaniose voranschreitet oder einen „gutartigen“ (selbst beschränkten) Verlauf annimmt. Die Immunantwort spielt bei dieser Zweiteilung (Infektion oder Erkrankung) eine sehr wichtige Rolle, dank der T-Helferzellen, die das Immunsystem in Richtung auf eine humorale oder eine zellvermittelte Immunantwort leiten können. Inzwischen weiß man, dass sich die Krankheit bei den Hunden manifestiert, bei denen die humorale Immunantwort überwiegt: diese produzieren eine große Menge an (nicht protektiven) Antikörpern, sind aber nicht in der Lage, die zellvermittelte Immunantwort wirksam zu aktivieren und dadurch die Parasiten zu eliminieren.

Die beiden Arten der Immunantwort sind nicht unveränderlich; der Hund kann im Laufe der Infektion aus Gründen, die nicht immer bekannt sind, von einem zum anderen Typ wechseln: von der schützenden zellvermittelten Antwort zu der nicht schützenden humoralen – aufgrund von weiteren Erkrankungen, Stress von unterschiedlicher Natur (Trächtigkeit, Mangelernährung, extremer Ermüdung usw.) – und von der nicht schützenden zur schützenden, z.B. aufgrund von Therapieerfolgen [1]. Aus diesem Grund kann bei der Leishmaniose die Inkubationszeit unterschiedlich ausfallen, von einigen Wochen bis zu mehreren Jahren.

 

 

3. Klinische Zeichen und labordiagnostische Veränderungen

 

Die übermäßige Produktion nicht protektiver Antikörper ist letztendlich für einen Großteil der bei der Leishmaniose auftretenden Schäden an den Organen verantwortlich. Da die Antikörper in der Lage sind, an mehrere Antigene zu binden und umgekehrt ein Antigen unter Umständen von mehreren Antikörpern besetzt werden kann, kann es zu einer Verklettung von Antikörpern und Antigenen kommen (Immunkomplexbildung), so dass recht große Gebilde entstehen können. Durch die Ablagerung von Immunkomplexen in den Organen und Geweben kann es zu lokalen Entzündungsherden kommen und in der Folge oft zu einer zusätzlichen Potenzierung der Immunantwort, die schädigend auf die betroffenen Gewebe wirkt: so entstehen bisweilen schwere Schäden auf Nierenebene (Glomerulonephritis) oder an den Augen, den Gelenken (Arthritis, Arthrose), der Haut. Einige der „defekten“ Antikörper agieren darüber hinaus gegen körpereigene Strukturen des Organismus (autoimmun), z.B. gegen die Muskeln (Muskelatrophie), die Blutgefäße (Vaskulitis) oder die roten Blutkörperchen (Anämie) [1].

Die Krankheit zeigt sich für gewöhnlich in chronischer und verallgemeinerter Form, auch wenn es zu vorherrschenden oder fast ausschließlichen Krankheitssymptomen in einzelnen Organsystemen kommen kann [1]. 

 

 

3.1 Symptome

 

Die bei Leishmaniose am häufigsten auftretenden Symptome sind [1,5,6,7]:

 

- Vergrößerung der Lymphknoten

- Hautveränderungen/-läsionen

- Alopezie/Haarausfall

- Gewichtsverlust

- Abgeschlagenheit, Lethargie

- Gelenkserkrankungen, Schwellung der Gelenke, Lahmheit

- Anorexie (Appetitverlust/-losigkeit)

- Vergrößerung der Milz und/oder der Leber

- Muskelatrophie

- Proteinurie/Niereninsuffizienz

- Augenerkrankungen

- Nasenbluten

- Verstärktes Krallenwachstum

- Fieber

- blasse Schleimhäute

 

Meist wirken Hunde mit Leishmaniose geschwächt, zeigen eine verminderte körperliche Aktivität, Hautveränderungen und Gewichtsverlust. Sie scheinen viel älter zu sein als sie tatsächlich sind, was auf Muskelatrophie, Gelenkschmerzen mit Lahmheit, Anämie und chronische Niereninsuffizienz zurückgeführt werden kann [7].

Die Nieren sind bei vielen Hunden mit Leishmaniose betroffen und die Erkrankung der Nieren kann die einzige auffallende Anomalie bei infizierten Hunden sein [5]. Es muss in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen werden, dass das Auftreten von stickstoffhaltigen Endprodukten des Proteinstoffwechsels im Blut (Azotämie), also erhöhter Werte von Harnstoff und Kreatinin, die als Indikatoren von Nierenversagen angesehen werden, erst zu einem sehr späten Zeitpunkt der Nierenerkrankung offensichtlich wird, nämlich erst dann, wenn die Mehrzahl der Nephrone, der funktionellen Untereinheiten der Nieren, bereits zerstört sind [5]. Aus diesem Grund wurde ein neuer Biomarker für die Nieren eingeführt, der SDMA, der mit der GFR (glomerulären Filtrationsrate), die ein Maß für die Filterleistung der Nieren darstellt, korreliert ist. Sinkt diese, steigt der SDMA. Eine solche Erhöhung des SDMA findet allerdings auch erst frühestens dann statt, wenn bereits 25 % der Nephrone zerstört sind, im Durchschnitt aber erst dann, wenn ein Funktionsverlust von 40 % vorliegt [8]. Daher können die frühzeitige Diagnose und Therapie von Proteinurie bei Hunden mit Leishmaniose als lebensverlängernde bzw. -erhaltende Maßnahmen angesehen werden, denn Nierenversagen gilt als die Haupttodesursache von Hunden mit Leishmaniose [9,10].

 

 

3.2 Labordiagnostische Veränderungen

 

Die labordiagnostischen Veränderungen können vielfältig sein [7]:

 

Weißes Blutbild/Differentialblutbild:

- Leukopenie → Erniedrigung der Zahl der Leukozyten, aufgrund von Lymphopenie (Verringerung der Zahl der Lymphozyten) und Eosinopenie ( Verringerung der Zahl der Eosinophilen)
oder

- Leukozytose → Erhöhung der Zahl der Leukozyten, aufgrund von Neutrophilie (Erhöhung der Zahl der Neutrophilen) und Monozytose (Erhöhung der Zahl der Monozyten).

- Das Differentialblutbild weist auf Stress/Entzündung hin [6].

 

Rotes Blutbild:

Anämie → Verringerung der Zahl der Erythrozyten, des Hämoglobins, des Hämatokrits [5,11].

 

Thrombozyten:

Thrombozytopenie → Verringerung der Zahl der Blutplättchen [6,7].

 

Proteinstoffwechsel:

- Hypergammaglobulinämie → Erhöhung der gamma-Globulinfraktion der Plasmaproteine aufgrund von Antikörperbildung.

- Hypoalbuminämie → Erniedrigung der Albuminfraktion der Plasmaproteine aufgrund von Proteinurie, Lebererkrankung oder Mangelernährung.

- Erniedrigung des Albumin/Globulin Verhältnisses.

- Hyperproteinämie→ Erhöhung des Gesamtproteins im Blutserum.

 

Biochemisches Profil:

- Azotämie → erhöhte Harnstoff-  und Kreatininwerte im Serum.

- Erhöhung des SDMA im Serum.

- Erhöhung des anorganischen Phosphats im Serum.

- Erhöhung der Leberenzyme im Serum, v. a. der Transaminasen ALAT und AST [6,7].

 

Urinanalyse:

- Proteinurie → vermehrtes Vorkommen von Eiweiß im Urin [6,12].

- Hämaturie → vermehrtes Vorkommen von Erythrozyten bzw. Hämoglobin im Urin [6,12].

- Erniedrigung des spezifischen Gewichts des Urins [6,12].

 

 

4. Diagnose

 

4.1 Serologische Nachweisverfahren

 

Bei Hunden aus dem Mittelmeerraum bzw. solchen, die mit ihren Besitzern dort den Urlaub verbracht haben, werden meist zur routinemäßigen Kontrolle oder bei Verdachtsmomenten aufgrund bestimmter Symptome serologische Tests (sog. „Reiseprofile“) zur Identifikation möglicher Infektionskrankheiten durchgeführt. Diese Tests sind zeit- und kostengünstig und vor allem nicht invasiv.

Die serologischen Tests weisen die Erreger nicht direkt nach, sondern sie identifizieren im Blut zirkulierende Antikörper oder Antigene.

Als in diesem Zusammenhang am häufigsten eingesetzte Testverfahren sind der Indirekte Immunofluoreszenztest (IFAT, IFT oder IFI) und der ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) Test zu nennen. Bei beiden handelt es sich um antikörperbasierte Nachweisverfahren, wobei beim IFAT der Nachweis der Antikörper über fluoreszierende Substrate, die an sie gebunden werden, erfolgt, während er beim ELISA auf einer Farbreaktion beruht.

Die von unterschiedlichen Laboren durchgeführten serologischen Tests sind untereinander nicht unbedingt vergleichbar, da das jeweilige Ergebnis u.a. von dem vom Labor speziell eingesetzten Verfahren und Untersuchungsmaterial abhängt. Die Definition eines „niedrigen“ oder „erhöhten“ Titers hängt zudem immer von dem Schwellenwert für Positivität ab, den das beauftragte Labor angibt. Aus diesem Grund ist es sinnvoll,  besonders in den Fällen, in denen man eine eventuelle Erhöhung oder Erniedrigung des Antikörpertiters nachprüfen will, die Bestimmung immer im selben Labor nach derselben Methode vornehmen zu lassen [6].

Wenngleich der Antikörpertiter nicht immer mit dem Ernst der klinischen Symptome korreliert ist (v.a. was die mittleren bis niedrigen Werte betrifft), erlaubt seine Bestimmung  grundsätzlich, die infizierten, aber nicht kranken Hunde, die einen tendenziell niedrigen Titer haben, von den kranken und denen mit einer höheren Parasitenbürde zu unterscheiden, die tendenziell einen erhöhten Titer haben [6,13,14,15].

Titerbestimmungen eigenen sich aufgrund ihrer Schwankungsbreite nicht unbedingt zur Kontrolle des Therapieerfolgs, da sie auch nach klinischer Heilung noch eine ganze Weile erhöht bleiben können [7,16]. Zur Kontrolle des Therapieerfolgs ist es daher ratsam, nach Abklingen der klinischen Zeichen in regelmäßigen Abständen vollständige Blutanalysen (Blutbild +  klinisch chemische Parameter) sowie eine Serumeiweißelektrophorese (EEP) machen zu lassen.

 

 

4.2 Serumeiweißelektrophorese (EEP)

 

Bei der Elektrophorese der Serumproteine (EEP) handelt es sich um ein quantitatives Verfahren, das eine eventuelle Veränderung der Serumproteine (Albumin und der einzelnen Globulinfraktionen) und ihres Verhältnisses zueinander offenlegt. Bei diesem Verfahren werden die Serumproteine aufgrund ihrer Fließeigenschaften in einem elektrischen Feld aufgetrennt. Je nach Größe und Ladung der Proteine bewegen sie sich unterschiedlich schnell durch ein als Trägermaterial dienendes Gel, wodurch sich ein charakteristisches Bandenmuster für jede Proteinfraktion ergibt. Krankheitsbilder wie Hypoalbuminämie (Erniedrigung der Albumine) und eine Erhöhung der beta- und gamma-Globuline mit einer Zunahme des Gesamtproteins sind ganz entschieden Verdachtsmomente für Leishmaniose (oder auch eine andere Infektionskrankheit).

 

 

4.3 Direkte Nachweismethoden

 

Zur Diagnostik können auch direkte Nachweismethoden, wie der direkte zytologische oder histologische Nachweis von Erregern in Zellen oder Geweben herangezogen werden. Dieser mikroskopische Nachweis gilt als beweisend für das Vorliegen einer Infektion. Für den Fall, dass keine Läsionen vorliegen, aus denen Proben entnommen werden können, sind als Organe oder Gewebe, in denen sich am leichtesten Parasiten finden lassen, das Knochenmark, die Lymphknoten und die Milz sowie das Blut (in dieser Reihenfolge) zu nennen [6]. Allerdings liegt die Empfindlichkeit dieser Nachweismethode bei asymptomatischen Hunden unter 30 % [17].

 

 

4.3.1 Molekulare Methoden – PCR

 

In den vergangenen Jahren haben sich vermehrt molekulare Methoden, die den direkten Nachweis von Parasiten-DNA möglich machen, durchgesetzt. Mittels der sogenannten Polymerase-Kettenreaktion (Polymerase Chain Reaction = PCR) werden bestimmte DNA-Abschnitte des Parasiten vervielfältigt. Um eine „Kettenreaktion“ handelt es sich bei dieser Methode deshalb, weil sie in mehreren Zyklen erfolgt, wobei die Endprodukte des vorangegangenen Zyklus als Ausgangsstoffe für den nachfolgenden verwendet werden. Daraus resultiert eine exponentielle Zunahme der Vervielfältigungsprodukte, die es letztendlich ermöglicht, auch kleinste DNA-Spuren der Parasiten, die sich in dem zu untersuchenden Biomaterial befinden, nachzuweisen.
Die Vervielfältigung der DNA-Abschnitte erfolgt prinzipiell analog der Ablese- und Kopiervorgänge im lebenden Organismus, mit dem Unterschied, dass sich in vitro (unter Laborbedingungen) nur relativ kurze DNA-Sequenzen vervielfältigen lassen.

Als Untersuchungsmaterial kommen neben den klassischerweise verwendeten Biopsieproben von Lymphknoten, Knochenmark und Haut mittlerweile auch weniger invasiv gewonnene Proben von Blut [14] oder Urin [12] sowie Konjunktiva (i.e. Augenbindehaut) -Abstriche [15] in Frage. Auch Haut- und  Schleimhautabstriche aus Ohren, Nase und Mund haben sich als geeignete Proben für den Nachweis von Leishmanien-DNA mittels PCR erwiesen, vor allem dann, wenn sie in Kombination angewandt werden [18].
Die Trefferquote der PCR an Blutproben scheint von der Höhe der Parasitenbürde abzuhängen. Bei Hunden mit einem niedrigen serologischen Titer ist der Nachweis von Leishmanien-DNA im Blut mittels PCR oft nicht möglich [14].

 

 

5. Therapie

 

Die Leishmaniose des Hundes ist behandelbar, aber bisher nicht heilbar. Die zur Verfügung stehenden Medikamente kann man gemäß ihrer Wirkung in leishmanostatische, leishmanizide und immunmodulatorische Therapeutika einteilen.

 

 

5.1 Allopurinol

 

Allopurinol ist ein Leishmanostatikum: d.h. es tötet die vorhandenen Leishmanien nicht ab, aber es unterbindet deren Vermehrung.

 

Wirkungsweise:

Purine sind Bestandteile der Nukleinsäuren und damit der DNA (Desoxyribonukleinsäure), dem Speicher der Erbinformation, und der RNA (Ribonukleinsäure), die bei der Übersetzung dieser genetischen Information, z.B. bei der Proteinbiosynthese, eine entscheidende Rolle spielt. Zu ihrer Bildung werden die entsprechenden Bausteine, also auch Purine benötigt. Wir Wirbeltiere können diese Purine selbst herstellen, d.h. wir sind nicht auf deren Zufuhr von außen (über die Nahrung) angewiesen. Leishmanien können das aber nicht; sie sind im Gegensatz zu Wirbeltieren nicht in der Lage, Purine selbst zu synthetisieren. Sie müssen daher zwingend auf die Purine im Organismus ihres Wirts zurückgreifen.
Daran setzt die Wirkung von Allopurinol an. Allopurinol ist ein Purinanalogon (d.h. es ist in seiner Struktur den Purinen sehr ähnlich). Es wird von den Leishmanien, nicht aber von Säugetieren, nach Umwandlung in ein aktives Stoffwechselprodukt in ihre RNA eingebaut wie „normales“ Purin [19, 20]. Das ist aber fatal, denn es macht, dort eingebaut, Platz für toxische Verbindungen und führt zu defekten RNA-Strängen. Dadurch kommt es zu einem Zusammenbruch der Proteinbiosynthese [21].  

Allopurinol wird entweder in Kombination mit einem Leishmanizid (wie Megluminantimonat → Glucantime® oder Miltefosin → Milteforan®) eingesetzt oder auch in Monotherapie, besonders in den Nicht-Endemiegebieten [22]. Wenn die Vermehrung der Parasiten durch die Gabe von Allopurinol gebremst werden kann, schafft es die körpereigene zelluläre Immunabwehr häufig mit den vorhandenen Parasiten fertig zu werden und sie einzudämmen [22,23]. Bei Kurzzeitbehandlung [24] oder in zu niedriger Dosierung [25] gelingt es jedoch in der Regel nicht, allein mit Allopurinol die Parasiten angemessen zu eliminieren, so dass nach dem Absetzen mit dem Auftreten von Rezidiven gerechnet werden muss.

Allopurinol wird oral, in Tablettenform, verabreicht. Die Standarddosierung beträgt 10 mg/kg Körpergewicht 2x täglich (im Abstand von 12 h), also 20 mg/kg/Tag [3]. Die Dosierung kann in schwereren Fällen auf 30 mg/kg/Tag gesteigert werden, sollte aber eine Gesamtdosis von 900 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendungsdauer sollte mindestens 6 Monate betragen [3].

Das Absetzen von Allopurinol sollte nicht abrupt erfolgen, sondern die Dosierung sollte bei Hunden, die in Remission, also klinisch gesund sind, und bei denen alle Laborparameter sowie die Elektrophorese der Serumproteine (EEP) wieder im normalen Rahmen sind, allmählich zurückgefahren werden. Die schrittweise Verminderung der Dosierung kann in 3-monatigen Abständen erfolgen. Vor jeder weiteren Reduktion sollte durch eine Blutanalyse mit EEP festgestellt werden, ob der gesundheitliche Zustand stabil geblieben ist. Nach vollständigem Absetzen des Medikaments sind entsprechende Kontrolluntersuchungen im Abstand von zunächst 3, danach von 6 Monaten zu empfehlen.

Die Bildung von Xanthinkristallen ist eine immer wieder beschriebene Nebenwirkung bei Hunden, die längere Zeit mit Allopurinol behandelt wurden, besonders wenn dies in hoher Dosierung erfolgte und die Hunde nicht gleichzeitig purinarm ernährt wurden. Nach Beendigung der Therapie sind sie jedoch häufig bereits nach kurzer Zeit nicht mehr nachweisbar [23].

 

 

5.2 Megluminantimonat (Glucantime®)

 

Megluminantimonat (Handelsname Glucantime®) ist ein Leishmanizid und gehört zu den pentavalenten Antimonverbindungen. Obwohl pentavalente Antimonverbindungen seit mehr als 60 Jahren zur Therapie  von Leishmaniose eingesetzt werden, ist ihr Wirkmechanismus auf molekularer und zellulärer Ebene noch nicht wirklich verstanden [26]. Hinsichtlich der Wirkungsweise existieren mehrere komplizierte Denkmodelle, die hier aber aufgrund ihrer biochemischen Komplexität nicht weiter erläutert werden sollen.

Megluminantimonat sollte möglichst immer in Kombination mit Allopurinol verabreicht werden, denn es hat sich gezeigt, dass die Behandlung dieser beiden Wirkstoffe einen synergistischen Effekt hat, so dass man mit niedrigeren Dosierung und kürzeren Behandlungszeiträumen auskommt [16]. Darüber hinaus kommt es weniger häufig zu Rückfällen bzw. die Remissionsintervalle werden länger.

In der Regel sprechen die Hunde unter der Kombinationstherapie relativ schnell auf die Behandlung an, so dass man oft bereits nach 10 Tagen eine Verbesserung der klinischen Zeichen feststellen kann.

Die allgemein empfohlene Dosierung beträgt 100 mg/kg Körpergewicht Megluminantimonat pro Tag [27]. Das entspricht 0,33 ml/kg Glucantime am Tag. Die Verabreichung erfolgt subkutan (Injektion unter die Haut), entweder 1x täglich oder je 50 mg/kg 2x täglich im Abstand von 12 h. Die 2x tägliche Verabreichungsform ist die empfehlenswertere Variante, da die Behandlung so besser vertragen wird und weil dadurch ein gleichmäßigerer Serumspiegel des Wirkstoffs aufrechterhalten wird.

Gleichzeitig sollte Allopurinol in einer Dosierung von 10 mg/kg 2x täglich verabreicht werden (Kombinationstherapie).

Die Behandlungsdauer mit Glucantime beträgt in der Regel 28 Tage. In sehr schwierigen Fällen kann man sie auf bis zu 8 Wochen ausdehnen [27,29], vorausgesetzt, der Hund toleriert die Behandlung entsprechend gut. Allopurinol sollte nach Abschluss der Therapie mit Glucantime noch einige Monate lang (mindestens 6 Monate) weitergegeben werden.

Glucantime ist leber- und nierentoxisch.  Aus diesem Grund sollte es besonders bei Hunden, deren Nieren oder Leber schon betroffen sind, nur mit äußerster Vorsicht angewandt werden. Dasselbe gilt für Hunde mit Herzerkrankungen, bei denen es kontraindiziert ist.

Darum sollte die Behandlung auch auf keinen Fall ohne tierärztliche Begleitung erfolgen. Der Zustand des Hundes und zumindest die Leber- und Nierenwerte müssen während der Behandlung regelmäßig (mindestens 1x pro Woche, ggf. häufiger) kontrolliert werden.

 

 
5.3 Miltefosin (Milteforan®)

 

Miltefosin (Handelsname Milteforan®) ist ein Phospholipid mit leishmanizider Wirkung. Das Medikament kann oral verabreicht werden. Die genaue Wirkungsweise ist noch nicht bekannt; es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der Wirkstoff die Synthese der Zellmembran sowie die Signalübertragung innerhalb des Zellstoffwechsels der Leishmanien stört, was letztendlich zu Apoptose (programmiertem Zelltod) führt [28].

Ebenso wie Glucantime sollte Miltefosin in Kombination mit Allopurinol (10 mg/kg 2x tägl.) verabreicht werden [29], da diese Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie einen synergistischen Effekt erzielt.

Miltefosin wird oral in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht 1x täglich während 28 Tagen verabreicht (dies entspricht 1 ml Milteforan pro 10 kg Körpergewicht und Tag). Das Präparat soll immer mit etwas Futter vermischt und nicht auf leeren Magen verabreicht werden [30].

Miltefosin besitzt eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit, die ca. 7 Tage beträgt. Das bedeutet, dass sich der Wirkstoffspiegel im Plasma erst allmählich aufbaut und akkumuliert. Erst nach 3 – 4 Wochen ist ein Steady-State/ Fließgleichgewicht erreicht. Ebenso langsam erfolgt der Abbau des Wirkstoffes nach Absetzen des Präparats: es wirkt noch weitere 3 – 4 Wochen nach, bis es vollständig eliminiert ist [31].

Die Resorption (Aufnahme) von Miltefosin erfolgt fast vollständig gastrointestinal und seine Verstoffwechselung findet zum allergrößten Teil in der Leber statt. Die Ausscheidung der Abbauprodukte erfolgt über den Kot. Im Urin können nur sehr geringe Mengen des Wirkstoffs nachgewiesen werden. Da die Nieren durch die Behandlung nicht belastet werden, kann die Therapie auch bei Hunden mit Niereninsuffizienz angewendet werden.

Als Nebenwirkungen werden vorübergehende gastrointestinale Beschwerden (wie Erbrechen und Durchfall) genannt, die zumeist nach 5 – 10 Tagen auftreten und 1 – 2 Tage andauern können [30,31]. Für gewöhnlich muss die Behandlung jedoch nicht abgebrochen werden. Falls dies doch der Fall sein sollte, ist dies dennoch für 1 – 3 Tage möglich, ohne dass sich dadurch negative Auswirkungen auf den Behandlungserfolg ergeben (was auf die lange Eliminationshalbwertszeit von Miltefosin zurückzuführen ist). Die versäumten Tage können am Ende des ursprünglich geplanten Therapiezeitraums angehängt werden [31]. Gastrointestinale Beschwerden lassen sich jedoch weitestgehend durch Verabreichung des Präparats mit dem Futter vermeiden. Wenn der Hund ein schlechter Esser ist, kann das Medikament zunächst mit einer kleineren Futterportion vermischt werden (einer Menge, die der Hund sicher frisst) und danach erst der Rest der Futterration gegeben werden.

Miltefosin besitzt eine teratogene Wirkung, weswegen es nicht von Schwangeren verabreicht werden darf.

 

 

5.4 Leishmanizide Behandlung: Glucantime® oder Milteforan®?

 

Wenn eine leishmanizide Behandlung nötig wird, wird man sich fragen, welches Behandlungsprotokoll man am besten wählen soll. Diese Frage lässt sich nicht pauschal beantworten, die Entscheidung muss vielmehr individuell getroffen werden. Jedes der Präparate hat Vor-, aber auch Nachteile.

Die Wirkung von Glucantime®setzt relativ früh ein; in der Regel bemerkt man schon nach 10 Tagen eine klinische Verbesserung. Da sich ein wirksamer Plasmaspiegel bei einer Behandlung mit Milteforan® deutlich langsamer aufbaut, wird man sich hier auch entsprechend länger gedulden müssen, bis eine Verbesserung der Symptome eintritt.

In einer Langzeitstudie, in der Hunde über einen Zeitraum von 30 Tagen entweder mit einer Kombination aus Glucantime® (100 mg/kg/Tag) und Allopurinol (10 mg/kg/Tag) oder mit Milteforan® (2 mg/kg/Tag) und Allopurinol (10 mg/kg/Tag) behandelt worden waren sowie nach der leishmaniziden Behandlung weiter über einen Zeitraum von 6 Jahren mit Allopurinol (10 mg/kg/Tag), zeigte sich, dass die mit Glucantime®behandelten Hunde weniger häufiger Rückfälle erlitten und außerdem über einen längeren Zeitraum in Remission blieben als die mit Milteforan® behandelten [32].

Milteforan® hat weniger toxische Eigenschaften als Glucantime®, weswegen es auch bei Hunden mit einer bereits bestehenden Niereninsuffizienz eingesetzt werden kann.Glucantime® dagegen wirkt nachweislich schädigend auf die Nierentubuli [33].

Milteforan® ist das einzige Leishmanizid, das oral (mit dem Futter) verabreicht werden kann, während Glucantime® gespritzt werden muss. Die orale Verabreichung setzt jedoch voraus, dass der Hund während der Behandlung auch frisst und das Präparat zuverlässig aufnimmt.

Aufgrund der teratogenen Wirkung von Milteforan® darf es nicht bei trächtigen Hündinnen angewandt werden. Aus demselben Grund sollte es auch nicht von Schwangeren verabreicht werden.

Bei Hunden, die einen Rückfall erlitten haben, sollte das Behandlungsprotokoll möglichst abgewechselt werden bzw. nicht öfter als zweimal hintereinander dasselbe Leishmanizid angewandt werden. Dadurch soll der Entwicklung von Resistenzen entgegengewirkt werden [34].

 

 
5.5 Domperidon (Leisguard® oder Motilium®)

 

Domperidon besitzt immunmodulatorische Eigenschaften. Das Präparat, das ursprünglich zur Linderung von Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen entwickelt wurde, besitzt eine Nebenwirkung, die man sich bei der Behandlung von Leishmaniose zunutze machen kann: es fördert die Prolaktinausschüttung, die ihrerseits wieder die zellvermittelte Immunantwort stimuliert. Es hat sich gezeigt, dass Domperidon die Aktivierung der Makrophagen fördert und auf diese Weise helfen kann, die Parasitenbürde zu reduzieren bzw. die Leishmanien zu eliminieren [35].

Domperidon kann bis zu 3x jährlich kurweise über einen Zeitraum von 30 Tagen verabreicht werden, entweder als orale Lösung (Leisguard®von ESTEVE) oder in Tablettenform (Motilium®, 10 mg/Tablette), jeweils in einer Dosierung von 0.5 mg/kg/Tag.

 

 

5.6 Impromune® (Nahrungsergänzung mit Nukleotiden und AHCC)

 

Seit 2016 ist das von der Firma Bioiberica entwickeltes Nahrungsergänzungsmittel Impromune® auf dem Markt, von dem man sich erhofft, dass es ein Ersatz für Allopurinol werden könnte. Impromune® enthält einerseits Nukleotide und andererseits AHCC (= Active Hexose Correlated Compound), eine Substanz, die von Shiitake-Pilzen produziert wird. Beiden werden immunmodulatorische Eigenschaften zugesprochen.

Die ersten Studien an einer Gruppe von Hunden, die nach erfolgter 4-wöchiger Glucantimebehandlung 6 Monate lang mit Impromune® behandelt worden waren, waren im Vergleich zu solchen, die im gleichen Zeitraum mit Allopurinol (2x tägl. 10mg/kg) behandelt worden waren, vielversprechend [36,37].

Untersuchungen über immunmodulatorische Nahrungsergänzungsmittel gibt es bereits zahlreiche. Es bleibt abzuwarten, ob sich solche alternative Therapieansätze langfristig bewähren bzw. ob sie eventuell auch ungewünschte Begleiterscheinung mit sich bringen. Noch ist es zu früh, darüber eine Aussage zu machen, da Langzeitstudien und entsprechende Erfahrungen mit dem Präparat fehlen. Auch, ob Impromune® in Monotherapie verabreicht ein Ersatz für Allopurinol werden könnte, lässt sich zum gegenwärtigen Zeitpunkt (Stand 07/2017) noch nicht vorhersagen.

 

 

6. Monitoring

 

Ebenso wichtig wie die geeignete Therapieform zu wählen, ist die regelmäßige Kontrolle der Blutwerte und des Immunstatus (→ EEP) bei Hunden mit Leishmaniose, auch dann, wenn sie klinisch unauffällig sind. Um rechtzeitig auf eine Veränderung der laborchemischen Parameter, die zumeist früher einsetzt als die entsprechenden Symptome, reagieren zu können, sollten bei Leishmaniose positiven Hunden zumindest halbjährliche Kontrolluntersuchungen stattfinden. Nach Abschluss einer leishmaniziden Therapie oder einer Änderung der bis dahin bestehenden Medikation (z.B. Reduktion der Allopurinoldosis) sollten die Kontrolluntersuchungen in kürzeren Zeitintervallen stattfinden – nach Abschluss der Behandlung und danach zunächst in 3-monatigen Abständen, es sei denn, es tritt eine Änderung im Gesundheitszustand des Hundes auf, die eine noch frühere Kontrolle nötig macht. Zu beachten ist, dass die Hunde häufig noch über eine lange Zeit symptomatisch unauffällig bleiben oder sich nur leichte Veränderungen zeigen, die dann vom Besitzer häufig auf andere Ursachen zurückgeführt werden, obwohl die Leishmaniose schon längst aktiv geworden ist. Regelmäßige Kontrollen helfen frühzeitig eine (erneute) Aktivität der Leishmanien festzustellen und entsprechend rechtzeitig mit möglichst wenig invasiven Medikamenten gegenzusteuern.

 

 

7. Prophylaxe

 

Wer mit seinem Hund in den Mittelmeerraum oder andere Gebieten, in denen die Leishmaniose endemisch ist, verreisen möchte, sollte rechtzeitig (einige Tage vor Reiseantritt → Packungsbeilagen/Empfehlungen der Hersteller beachten!) Maßnahmen zur Sandmücken-Prophylaxe ergreifen. Diese bestehen immer noch in erster Linie in der Anwendung von Präparaten, die synthetische Pyrethroide (wie Permethrin oder Deltamethrin) enthalten und sind als Spot-ons oder als Halsbänder erhältlich. Sie wirken als Repellents, sollen also das Risiko von Neuinfektionen durch Sandmückenstiche verhindern [3,29].

Vor Ort kann man seinen Hund ebenfalls durch einige praktische Maßnahmen vor Sandmückenstichen schützen: z.B. indem man ihn ab Einbruch der Dämmerung ins Haus nimmt. Im Haus selbst können auch angebrachte Mückennetze vor dem Eindringen von Sandmücken schützen.

 

 

7.1 Impfung (CaniLeish®)

 

Seit 2011 gibt es auf dem europäischen Markt einen Impfstoff (CaniLeish®, Virbac) gegen die canine Leishmaniose. Er darf bei Hunden ab einem Alter von 6 Monaten angewandt werden. Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass sie zuvor negativ auf Leishmaniose getestet worden sind.

Der Impfstoff besteht aus Proteinen, die von Leishmania infantum exkretiert und sekretiert werden und sich durch wichtige Funktionen im biologischen Kreislauf des Parasiten auszeichnen (Interaktion mit der Wirtszelle, intrazelluläre Entwicklung des Parasiten, Modulation der Immunantwort des Wirts). Das verwendete Adjuvans, ein gereinigtes Extrakt von Quillaja saponaria (dem Seifenrindenbaum), wurde aufgrund seiner immunstimulierenden Eigenschaft gewählt [38].

Das Impfschema sieht eine Grundimmunisierung, bestehend aus 3 jeweils 3 Wochen auseinanderliegenden Injektionen vor und danach einer jährlichen Boosterimpfung zum Erhalt des Impfschutzes. Die „Immunität“ tritt 4 Wochen nach der Grundimmunisierung ein (d.h. man muss 10 Wochen Vorlauf bis zum Eintritt der Impfwirkung veranschlagen).

Der Begriff „Immunität“ muss in diesem Zusammenhang relativiert werden. Er bezieht sich nicht auf eine Immunität gegen Sandmückenstiche oder eine Infektion im engeren Sinn, d.h. die Impfung verhindert nicht die Infektion als solche. Sie soll aber ein unkontrolliertes Voranschreiten der Krankheit verhindern. Dabei wird die Wirksamkeit des Impfstoffes mit 68.4 % angegeben [39] oder anders ausgedrückt: Das Risiko (die Wahrscheinlichkeit) für geimpften Hunde eine aktive Infektion zu entwickeln, liegt 3.6 mal niedriger als für nicht geimpfte [38]. Das bedeutet, dass man auch bei geimpften Hunden unbedingt die allgemeinen Maßnahmen zur Sandmücken-Prophylaxe (Spot-ons bzw. Halsbänder, s.o.) anwenden muss, wenn man sie möglichst sicher vor einer Infektion schützen möchte.

Nebenwirkungen wurden im Verlauf der Studien bei 28 % der Hunde registriert; größtenteils handelte es sich um Reaktionen an der Injektionsstelle (Schwellungen, Ödeme, Granulome, Schmerz oder Hautrötungen); diese lösen sich spontan innerhalb von 2 Tagen bis 2 Wochen wieder auf. In einigen Fällen treten auch allgemeine Symptome (Lethargie, Fieber) und Verdauungsstörungen auf, die zwischen einem und sechs Tagen andauern können. Nebenwirkungen allergischer Natur (allergische Ödeme, anaphylaktische Reaktionen) sollten eher weniger häufig auftreten, jedoch umgehend entsprechend behandelt werden [38,39].

Zu beachten ist außerdem, dass serologische Tests zum Nachweis von Leishmaniose nach einer Impfung nicht mehr aussagekräftig sind, da die Hunde nach seropositiv konvertieren.

 

 

8. Literatur

 

[1]  http://www.leishmania.it/ → Artikel “Leishmaniosi canina per quasi profani” (http://www.leishmania.it/?page_id=509).

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[8]  IDEXX Laboratories (2015): Frequently asked questions about SDMA, q. 7.

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[31]  VIRBAC (2009): Milteforan – Preguntas y respuestas: 1-36.

[32]  MANNA, L.; CORSO, R.; GALIERO, G.; CERRONE, A.; MUZJ, P.; GRAVINO, A.E. (2015): Long-term follow-up of dogs with leishmaniosis treated with meglumine antimoniate plus allopurinol versus miltefosine plus allopurinol. Parasites&Vectors 8:289.

[33]  BIANCIARDI, P.; BROVIDA, C.; VALENTE, M.; ARESU, L; CAVICCHIOLI, L.; VISCHER, C.; GIROUD, L.; CASTAGNARO, M. (2009): Administration of miltefosine and meglumine antimoniate in healthy dogs: clinicopathological evaluation of the impact on the kidneys. Toxicologic Pathology 37: 770-775.

[34]  FAVROT, C.; SARIDOMICHELAKIS, M.N. (2010): Workshop on canine leishmaniosis – Treatment and prevention. 11. Jahrestagung der DGVD: Wichtige autoimmune/immunvermittelte Erkrankungen: 2-7.

[35]  SABATÉ ELÌAS, D.; HOMEDES, J.; GÒMEZ-OCHOA, P. (2013): Leisguard® enhances the leishmanicidal activity of canine macrophages. http://www.ecuphar.es/microsites_en/leispro/consultasonline/leispro/en/sabate_et_al_2013_UNISVET.pdf

[36]  SEGARRA, S. (2016): Impromune para el manejo de pacientes con leishmaniosis canina: un tratamiento enfocado a mejorar la respuesta inmunitaria frente al parásito. Argos - Informativo Veterinario 184: pp.8 ref.9.

[37]  SEGARRA, S.; MIRÓ, G.; PARDO, L.; MONTOYA, A.; MARTINEZ-SUBIELA, S.; BOQUÉ, N.; FLORES, J.; FERRER,L.; CERÓN, J. (2016): Clinical improvement and noramlization of acute phase response after treatment with Glucantime and dietary nucleotides and AHCC in dogs with clinical leishmaniosis. SEVC, Granada 2016.

[38]  EMA (2011): EMA/CVMP/296057/2010 -- EPAR -- Public assessment report, CaniLeish Scientific discussion: 1-42.

[39]  OLIVA, G.; NIETO, J.; FOGLIA MANZILLO, V.; CAPPIELLO, S.; FIORENTINO, E.; DI MUCCIO, T.; SCALONE, A.; MORENO, j.; CHICHARRO, C.; CARRILLO, E.; BUTAUD, T.; GUEGAND, L.; MARTIN, V.; CUISINIER, A. M.; McGAHIE, D.; GUEGUEN, S.; CAÑAVATE, C.; GRADONI, L. (2014): A randomised, double-blind, controlled efficacy trial of the LiESP/QA-21 vaccine in naïve dogs exposed to two leishmania infantum transmission seasons. PLoS Negl Trop Dis. 8(10):e3213.

 

 

 

 

Canine Ehrlichiose

Dr. rer. nat. Ute Philippi 07/2017

 

 

1. Erreger und Pathogenese (Krankheitsentstehung)

 

Der Erreger der caninen Ehrlichiose ist Ehrlichia canis. Das zu den Rickettsien gehörende Bakterium wird von Rhipicephalus sanguineus  (der braunen Hundezecke) übertragen, wobei die Infektion auch transstadial, d.h. über alle Larven- und Nymphenstadien der Zecke erfolgen kann [1]. Hunde werden beim Saugakt der Zecke über den Zeckenspeichel infiziert. Die Übertragung erfolgt bereits zu einem frühen Zeitpunkt nach Anheftung der Zecke; schon innerhalb der ersten 3 Stunden kann es zu einer Infektion kommen [2].

Die Bakterien leben obligat intrazellulär und befallen weiße Blutzellen, dabei vorwiegend das Monozyten-/Makrophagensystem, aber auch die Lymphozyten [21]. Diese an der Immunabwehr beteiligten weißen Blutkörperchen nehmen die Ehrlichien durch Phagozytose auf, d.h. sie umfließen sie und schließen sie dann in ihrem Inneren in sogenannten Phagosomen ein. Die Phagosomen sind Vesikel innerhalb der Zelle, die die Erreger enthalten und die durch Abschnürung eines Teils der Zellmembran (Phagozytose) entstanden sind. Innerhalb der Phagosomen vermehren sich die Ehrlichien durch wiederholte Zweiteilung, wodurch eng gepackte, rundliche Gebilde entstehen, die als Morulae bezeichnet werden [3]. Die Wirtszelle berstet schließlich und gibt die Erreger frei, die dann wieder neue Zellen befallen.

Die Inkubationszeit beträgt 8 – 20 Tage. Während dieser Zeit werden die Erreger mit dem Blut- und Lymphstrom im ganzen Körper verteilt, mit besonderer Infiltration der Milz, der Leber und der Lymphknoten. Der darauf folgende Verlauf der Ehrlichiose wird in 3 Phasen unterteilt: die akute, subklinische und chronische Phase [4].

 

 

2. Klinische Zeichen und labordiagnostische Veränderungen

 

 

2.1 Akute Phase

 

Die akute Phase dauert 2 – 4  Wochen lang an. Labordiagnostisch ist sie durch eine mittlere bis schwere Thrombozytopenie (Verminderung der Zahl der Blutplättchen) bei gleichzeitiger Vergrößerung des Blutplättchenvolumens (MPV), eine milde bis mittlere normochrome, normozytäre Anämie (die roten Blutkörperchen haben einen normalen Hämoglobingehalt und sind morphologisch normal; ihre Zahl ist reduziert) sowie eine milde Reduktion der gesamten Leukozytenzahl gekennzeichnet [4].

Bei der Elektrophorese der Serumproteine (EEP) macht sich diese Phase durch einen Anstieg bestimmter akute Phase Proteine aus der alpha2- und beta-Fraktion bemerkbar [5].

Die klinischen Zeichen können variabel sein. Am häufigsten treten Fieber, Schwäche, Lethargie, Anorexie (Appetitlosigkeit) mit Gewichtsverlust, Vergrößerung der Lymphknoten und der Milz, aber auch Lebervergrößerungen auf. Blutungsneigungen (Nasenbluten, Petechien, Einblutungen in der Haut aufgrund von Thrombozytopenie), blasse Schleimhäute (aufgrund von Anämie), gastrointestinale Beschwerden (Durchfall und Erbrechen), Ödeme, Husten, Nasenausfluss und Atemnot (aufgrund von Lungenentzündung) wurden beschrieben [6]. Augenentzündungen (Uveitis, Hornhauttrübung, Retinaablösung bis hin zu Erblindung) sind ein häufiges Symptom bei Ehrlichiose [7].

 

 

2.2 Subklinische Phase

 

Hunde, die sich von der akuten Erkrankung erholen, sowohl solche, die keine Behandlung, als auch solche, die eine unzureichende Behandlung erfahren haben, treten in die subklinische Phase ein [4].

Während der subklinischen Phase, die Monate bis Jahre andauern kann, beherbergt der Hund weiter die Rickettsien, vermutlich in der Milz, dem Speicherort der Monozyten [8,18]. Die Hunde wirken klinisch normal, aber es gibt in ihren Blutwerten einige kleine Abweichungen. Am häufigsten zeigen die Hunde eine milde Thrombozytopenie (Verminderung der Zahl der Blutplättchen), womit eine gleichzeitige Vergrößerung des Blutplättchenvolumens (MPV) einhergeht. Ein Rückgang in der Gesamtzahl der Leukozyten und in der Absolutzahl der neutrophilen Granulozyten wird ebenfalls in den meisten Fällen beobachtet. Auch eine Verminderung des Hämatokrits und der Hämoglobinkonzentration kann auftreten, oft zusammen mit einer Abnahme des mittleren Erythrozytenvolumens (MCV), ohne dass die Hunde jedoch anämisch werden. Auch eine Erhöhung der gamma-Globuline (→ EEP) und des Gesamtproteins kann in manchen Fällen beobachtet werden [9].

 

 

2.3 Chronische Phase

 

Bei einigen Hunden geht die subklinische Phase aus ungeklärten Gründen in die chronische Phase über. Diese Phase ist in ihrer schweren Form durch eine Hypoplasie/Unterfunktion des Knochenmarks und einer Verminderung der Knochenmarksproduktion von allen Blutbestandteilen (Panzytopenie) gekennzeichnet, weswegen die Hunde an schwerer nichtregenerativer Anämie, Leukopenie (Mangel an Leukozyten) und Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) leiden. Die klinischen Zeichen ähneln denjenigen der akuten Phase, wobei sich das Krankheitsbild häufig durch Begleitinfektionen verkompliziert [10]. Die Prognose für solche Hunde ist sehr schlecht; sie sterben schließlich an Sekundärinfektionen oder an Blutungen und sprechen in dieser Phase auch nicht oder nur sehr schlecht auf eine Behandlung an [4].

 

Prinzipiell kann eine Ehrlichiose aufgrund von immunvermittelten Prozessen und/oder der Bildung und Ablagerung von Immunkomplexen ähnliche Organschäden verursachen wie eine Leishmaniose (z.B. Niereninsuffizienz und Augenentzündungen, die zur Erblindung führen können) [4,23]. Die produzierten Antikörper sind wie bei der Leishmaniose nicht protektiv.

 

 

3. Diagnose

 

Der direkte zytologische Nachweis von Ehrlichia canis Morulae ist, wenn überhaupt, nur in der akuten Phase möglich [21]. Aber auch dann ist die Sensitivität sehr gering und zudem vom Untersuchungsmaterial (Blut, Lymphknotenaspirat, Kultur), aber auch von der Erfahrung des Laboranten abhängig [6]. Aus diesem Grund greift man in der Regel auf serologische und/oder molekulare Test- und Nachweisverfahren zurück.

Die Diagnose erfolgt normalerweise aufgrund SEROLOGISCHER TESTVERFAHREN wie dem Indirekten Immunofluoreszenztest (IFAT, IFT oder IFI) und dem ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) Test. Bei beiden handelt es sich um antikörperbasierte Nachweisverfahren, wobei beim IFAT der Nachweis der Antikörper über fluoreszierende Substrate, die an sie gebunden werden, erfolgt, während er beim ELISA auf einer Farbreaktion beruht.

Der Antikörpertiter ist ein Maß für die Konzentration der Antikörper. Er wird dadurch bestimmt, dass eine (Blut-)Probe fortlaufend verdünnt wird und mit den Verdünnungen ein serologischer Test (Immunassay) auf den zu bestimmenden Stoff durchgeführt wird. In der Regel wird – zum Beispiel ein Blutserum – in Zweierstufen verdünnt, z.B. werden Verdünnungen von 1:50, 1:100, 1:200, 1:400, 1: 800 usw. hergestellt. Die höchste Verdünnungsstufe, bei der noch eine Reaktion mit einem entsprechenden Antigen enthaltenden Medium stattfindet (in der also noch eine Antigen – Antikörper Reaktion stattfindet), wird als (End-)Titer angegeben. Ein Titer von 1:3200 spiegelt also eine höhere Konzentration an Antikörpern im Blutserum wieder als ein Titer von 1:400, da trotz höherer Verdünnung noch eine positive Reaktion des Tests festzustellen ist.

Mit beiden oben genannten Verfahren ist es möglich, Endtiter zu bestimmen, wodurch sich auch Titerveränderungen feststellen lassen. Diese Labortests sind zudem sensitiver als die verbreiteten Schnelltests, die meist nur qualitativer Natur sind. Aufgrund der fehlenden Standardisierung der Tests sind sie aber nur sehr bedingt miteinander vergleichbar, wenn sie nicht immer im selben Labor und nach denselben Verfahren bzw. mit denselben eingesetzten Testmaterialien durchgeführt wurden. Aber auch dann gibt es eine gewisse Schwankungsbreite, so dass man von einer signifikanten Titerveränderung erst dann sprechen kann, wenn eine Änderung um mindestens 2 Verdünnungsstufen vorliegt (was einem 4-fachen Titeranstieg entspräche, z.B. von IFAT 1:200 auf 1:800) [6]. Liegt eine entsprechende Titererhöhung vor, sollte man von einer aktiven Infektion ausgehen.

Ein positives serologisches Ergebnis kann sowohl eine zurückliegende Infektion anzeigen, als auch eine solche, die gerade erst im Gang ist. Dabei ist zu beachten, dass eine Serokonversion (also ein Umschlagen von negativ nach positiv) in der Regel erst etwa 14 Tage nach der Infektion stattfindet [8] und dementsprechend Hunde, die sich gerade erst in der akuten Phase befinden, schon entsprechende Symptome zeigen, serologisch aber noch negativ sein können. Bei entsprechenden Verdachtsmomenten sollte daher der Test nach 2 – 3 Wochen wiederholt werden [6].

Ein positiver Antikörpertiter weist nicht zwingend auf eine aktive Infektion hin. Bei vielen in Endemiegebieten lebenden Hunden zeigt der positive Titer lediglich an, dass sie in der Vergangenheit eine Infektion durchgemacht haben, die das körpereigene Immunsystem inzwischen aber unter Kontrolle gebracht hat. Dementsprechend befinden sie sich nun in der subklinischen Phase (s.o.) und zeigen keine Krankheitszeichen. Die Antikörpertiter bleiben dann zumeist dennoch über einen sehr langen Zeitraum (Monate oder Jahre) bestehen, oft auf einem hohen Niveau [6,8].

 

Bei Verdachtsmomenten auf das Vorliegen einer aktiven Infektion können molekulare Methoden, die den direkten Nachweis von Erreger-DNA möglich machen, weiteren Aufschluss geben. Mittels der sogenannten Polymerase-Kettenreaktion (Polymerase Chain Reaction = PCR) werden bestimmte DNA-Abschnitte des Erregers vervielfältigt. Um eine „Kettenreaktion“ handelt es sich bei dieser Methode deshalb, weil sie in mehreren Zyklen erfolgt, wobei die Endprodukte des vorangegangenen Zyklus als Ausgangsstoffe für den nachfolgenden verwendet werden. Daraus resultiert eine exponentielle Zunahme der Vervielfältigungsprodukte, die es letztendlich ermöglicht, auch kleinste DNA-Spuren des Erregers, die sich in dem zu untersuchenden Biomaterial befinden, nachzuweisen.

Der Nachweis von Ehrlichien DNA mittels PCR stützt den Verdacht auf das Vorliegen einer aktiven Infektion. Die Probe der Wahl ist peripheres EDTA-Blut [6,11]. Zu beachten ist dabei jedoch, dass diese Methode nicht sehr sensitiv ist [11,12] und ein negatives Ergebnis lediglich so zu interpretieren ist, dass keine Erreger-DNA in der Probe gefunden werden konnte, was aber nicht bedeutet, dass die Probe erregerfrei ist [8].

 

 

4. Therapie

 

Die Behandlung der Wahl erfolgt mit  Doxycyclin in einer Dosierung von 5 mg/kg 2x täglich bzw. 10 mg/kg 1x täglich über 28 Tage [6,13]. Normalerweise sprechen die Hunde schnell auf die Behandlung an und bereits nach 24 – 48 h lässt sich eine Verbesserung der Symptome feststellen [13]. Eine kürzere Behandlungsdauer ist nicht zu empfehlen, da immer wieder berichtet wird, dass Hunde bei kürzeren Behandlungszeiträumen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit subklinische Träger bleiben [6,15]. Auch Behandlungsprotokolle mit anderen Mitteln, wie z.B. Imidocarb [14,22] oder Rifampicin [16,17], haben sich bisher als nicht ausreichend effizient erwiesen oder zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt [6].

Die häufigste Nebenwirkung der Behandlung mit Doxycyclin, Erbrechen, kann vermieden werden, wenn die Tagesdosis auf 2 Gaben aufgeteilt wird und das Antibiotikum nach den Mahlzeiten verabreicht wird [6]. Bei Leberproblemen sollte Doxycyclin nicht oder nur mit größter Vorsicht angewandt werden. Auf jeden Fall muss in solchen Fällen eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte während der Behandlung stattfinden und diese ggf. abgebrochen werden [6].

 

 

5. Monitoring

 

Trotzdem, dass es bei den allermeisten Hunden infolge der Behandlung zu einer klinischen Verbesserung kommt, wird immer wieder berichtet, dass es häufig nicht gelingt, die Erreger vollständig zu eliminieren [13,18,19]. Im weiteren Verlauf kann dann intermittierend Erreger-DNA mittels PCR nachgewiesen werden kann oder aber eine erneute Aktivität durch ansteigende Titer oder einen Anstieg der Immunglobuline (→ EEP) festgestellt werden. Aus diesem Grund ist es wichtig, bei Hunden, die einen positiven Ehrlichiose-Befund hatten, auch nach der Behandlung regelmäßig Kontrolluntersuchungen vorzunehmen und ggf. die Behandlung zu wiederholen. Gerade auch bei coinfizierten Hunden, bei denen noch andere Infektionskrankheiten wie Leishmaniose, Herzwürmer oder Babesiose eine Rolle spielen, kann sich das Krankheitsbild verkomplizieren [20]. Bei solchen, bei denen  trotz in der Vergangenheit durchgeführter Doxycyclin-Behandlung Verdachtsmomente für eine erneute Ehrlichien Aktivität aufkommen (mindestens 4-facher Titeranstieg und/oder positive PCR, Erhöhung der gamma-Globuline  oder typische klinische und labordiagnostische Veränderungen), sollte nach Ausschluss anderer möglicher Ursachen (→ Differentialdiagnose!) eine erneute, diesmal verlängerte Doxycyclin-Behandlung über 8 Wochen in Betracht gezogen werden [20].

 

 

6. Prophylaxe

 

Da das Durchmachen einer Ehrlichiose Infektion nicht zu einer Immunität gegen den Erreger führt, sind Reinfektionen möglich. Aus diesem Grund ist es sinnvoll, in der Transmissionszeit Maßnahmen zur Zeckenprophylaxe (z.B. durch entsprechenden Halsbänder und Spot-ons) zu ergreifen, so dass eine Infektion gar nicht erst stattfinden kann [1, 6,13]. Besonders die Repellent-Wirkung und/oder eine schnelle Wirksamkeit des Präparats sollte dabei im Auge behalten werden, da sich gezeigt hat, dass die Übertragung der Erreger im Fall von Ehrlichiose schon kurze Zeit nach Anheftung der Zecke erfolgen kann [2].

 

 

7. Literatur

 

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Babesiose

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Herzwurmerkrankung

Dr. rer. nat. Ute Philippi (07/2017)

 

 

1. Lebenszyklus des Parasiten

 

Der Erreger der Herzwurmerkrankung ist Dirofilaria immitis; er gehört zu den Fadenwürmern (Nematoden).

Die Herzwürmer werden durch Stechmücken (Culicidae) übertragen. Sie durchlaufen in ihrer Entwicklung mehrere Larvenstadien (L1 bis L5), bis sie zu erwachsenen, geschlechtsreifen Tieren werden, die sich dann in ihrem Wirt weitervermehren.

Die Stechmücke nimmt die MIKROfilarien (die sich im 1. Larvenstadium = L1) befinden, bei einer Blutmahlzeit aus einem infizierten Tier auf. In der Mücke müssen sich diese Mikrofilarien zweimal häuten, also 2 weitere Larvenstadien durchlaufen, bis sie infektiös werden. Diese Häutungen dauern etwa 2 - 3 Wochen. Die ersten beiden Larvenstadien L1 und L2 sind noch nicht infektiös, d.h. wenn in dieser Zeit eine Blutmahlzeit stattfindet, passiert nichts. Erst nach der 2. Häutung, wenn das Larvenstadium L3 erreicht ist, sind die Mikrofilarien (so heißen diese Larvenstadien L1 – L4) so weit, dass sie nach einer erneuten Blutmahlzeit der Mücke andere Wirte infizieren können.

Die Häutungen in der Mücke von L1 – L3 sind von der Umgebungstemperatur abhängig, d.h. die Weiterentwicklung in der Mücke kann nur erfolgen, wenn die Tagestemperaturen etwa um die 20 °C liegen (und das über den erforderlichen Zeitraum).

Nach der Übertragung der Mikrofilarien im Stadium L3 auf den neuen Wirt (Hund, Katze) geht die Entwicklung weiter. Die Larven häuten sich noch zweimal zu L4 und L5. Die erste Häutung findet zwischen dem 3. und 12. Tag im neuen Wirt statt. Die L3 und L4 Larven wandern zunächst zwischen den Muskelfasern. Die letzte Häutung zum 5. Stadium findet nach 50 – 70 Tagen statt. Erst dann beginnt die Wanderung der juvenilen Würmer (der noch unreifen erwachsenen Herzwürmer), die dann  2 – 3 cm lang sind, über den Blutstrom der Venen in Richtung der Pulmonalarterien (Lungenarterien), wo sie sich zu erwachsenen (adulten), geschlechtsreifen  Herzwürmern (MAKROfilarien) entwickeln.  Das dauert alles eine ganze Weile, so dass erst etwa nach 6 Monaten die Entwicklung abgeschlossen ist und die 12 - 30 cm großen Makrofilarien mit der Fortpflanzung beginnen (und wieder Mikrofilarien produzieren → L1).

 

 

2. Pathogenese (Krankheitsentstehung)

 

Durch die Einwanderung in die Gefäße um die Lunge herum entstehen in den Gefäßwänden Entzündungen, die die Gefäßwände verändern und schädigen, auch das Gefäßlumen (also den Gefäßdurchmesser) verkleinern. Durch die Wurmbesiedlung und die Verengung der Gefäße erhöht sich schließlich die Viskosität des Bluts, es wird „dicker“ und das Herz muss mehr Arbeit leisten. Der Blutdruck erhöht sich. Das alles zusammen führt zu Gefäßschäden und auch Veränderungen in der Gefäßstruktur bzw. später auch der Herzwände und -klappen (v. a. rechte Herzseite), auch dann, wenn die Makrofilarien das Herz selbst noch nicht erreicht haben (was zu einem späteren Zeitpunkt der Infektion erfolgt). SYMPTOME wie rasche Ermüdung, Kurzatmigkeit und Husten können auftreten. Im weiteren Verlauf fallen rechtseitige Herzgeräusche (Trikuspidalklappe) auf und es kann sich eine kongestive Rechtsherzinsuffizienz mit allen typischen Begleiterscheinungen entwickeln. Durch die Entzündungsvorgänge wandern zusätzlich weiße Blutkörperchen und auch Blutplättchen (Thrombozyten) ein. Dadurch und auch durch die wachsende Zahl der besiedelnden Herzwürmer kann es zu einem Verschluss der Arterien (Embolie) kommen.

LABORDIAGNOSTISCH kann es aufgrund der Immunreaktionen des Wirtskörpers zu einer Überhöhung der Globuline (v. a. der Immunglobuline = Antikörper) kommen. Prinzipiell können daher bei Herzwurmerkrankungen dieselben klinischen Erscheinungen auftreten, wie wir sie von der Leishmaniose und Ehrlichiose kennen, darunter vor allem Proteinurie und Niereninsuffizienz.

 

 

3. Diagnose

 

Der serologische Nachweis  (ELISA-Test) zielt auf Antigene von im Uterus produzierten Proteinen weiblicher, gravider (also trächtiger) Makrofilarien ab. Der Test ist sehr sensitiv; schon 1 - 2 erwachsene trächtige Würmer reichen aus, um ein positives Ergebnis zu bekommen. Unreife weibliche Würmer oder männliche Würmer können mit dem Test nicht nachgewiesen werden.

Die Wurmbürde kann nur durch entsprechende zusätzliche Untersuchungen (Röntgen und Ultraschall) ermittelt werden.

Im Klartext heißt das: wenn der Test positiv ausfällt, kann man davon ausgehen, dass weibliche Würmer vorhanden sind, die weitere Mikrofilarien produzieren. Werden diese durch Mittel zur Herzwurmprophylaxe (macrozyklische Laktone, s. u.) eliminiert, dämmt man zumindest eine weitere Vermehrung ein. Die Makrofilarien werden dadurch nicht getötet. Baut man auf die normale Lebensdauer der Makrofilarien, in der Hoffnung, dass sich das Problem irgendwann auf natürliche Weise löst, so muss bedacht werden, dass diese 5 – 7 Jahre beträgt. Das ist eine lange Zeit, in der sehr viel an Schaden, auch bei geringem Wurmbefall angerichtet werden kann.

Wird kein Mittel gegen Mikrofilarien verabreicht, werden sich die Makrofilarien weitervermehren.

Der Nachweis der Mikrofilarien ist weniger sensitiv als derjenige von Makrofilarien, denn er erfolgt nicht über Antigene, sondern über eine Anreicherung von Larven in der Blutprobe. Die Filarien werden dann mikroskopisch identifiziert. Da das Gelingen dieser Anreicherung und der direkte Nachweis sehr von der Parasitenbürde abhängt, kann es sein, dass ein Nachweis über diese Methode nicht möglich ist. Das gilt ganz besonders dann, wenn vorher Mikrofilarizide (macrozyklische Laktone) verwendet wurden. Das heißt aber nicht, dass keine Mikrofilarien vorhanden sind.

 

 

4. Therapie

 

Das Mittel der Wahl zur Abtötung der Makrofilarien ist Melarsomin. Dieses wird jeweils (siehe Behandlungsprotokoll) tief intramuskulär in die lange Rückenmuskulatur (zwischen Lendenwirbel 3 und 5) injiziert. Die Stelle wird empfohlen, da sie gut durchblutet ist, die Lymphdrainage sehr gut ist und es dort wenige Muskelfaszien gibt. Durch die tiefe Injektion (die natürlich schmerzhaft ist) soll vermieden werden, dass das Medikament in das subkutane Gewebe ausläuft, da es dort Entzündungen hervorrufen kann.

Eine zusätzliche Behandlung mit Doxycyclin im Vorfeld zu dieser adultiziden Behandlung wird als sinnvoll angesehen, da man inzwischen weiß, dass in den Filarien Wolbachien (Bakterien aus der Ordnung der Rickettsiales) als Endosymbionten leben. Werden diese durch die Doxycyclin-Behandlung abgetötet, schwächt das einerseits die Filarien und andererseits bremst es zusätzliche Immunreaktionen auf die Bakterien im Körper des Wirtes. Es konnte gezeigt werden, dass infolge der Doxycyclin Behandlung L3 und L4 Larven abgetötet werden können und die Produktion neuer Mikrofilarien unterbrochen werden kann.

Da der Hund Herzwürmer in allen Stadien beherbergen kann, ist es sinnvoll, vor einer adultiziden Behandlung (also dem Abtöten der erwachsenen Würmer) zunächst möglichst viele von den jüngeren Stadien abzutöten. Macrozyklische Laktone (wie Ivermectin, Milbemycinoxim und Moxidectin) wirken auf die Mikrofilarien in den Stadien L1 - L3 zuverlässig. Im Stadium L4 wirken sie zuverlässig nur auf die jüngeren L4 Larven. Melarsomin wirkt nur auf adulte Herzwürmer (Makrofilarien). Die späten L4 Stadien und die juvenilen (noch nicht erwachsenen Würmer) können weder durch das eine noch das andere Mittel abgetötet werden. Um diese Behandlungslücke zu schließen, geht man so vor, dass der Hund in den ersten 2 Monaten mit macrozyklischen Laktonen behandelt wird. Dadurch gibt man den nicht empfänglichen Zwischenstadien Zeit sich zu erwachsenen Würmern zu entwickeln, die dann durch das Melarsomin eliminiert werden können. Gleichzeitig werden alle Larvenstadien beseitigt.

Dieses kombinierte und mehrstufige Behandlungsprotokoll bestehend aus mehrfacher Gabe macrozyklischer Laktone (gegen die Mikrofilarien), Doxycyclin (gegen die Wolbachien) und Melarsomin (gegen die Makrofilarien) hat außerdem den Vorteil, dass die Würmer in mehreren Etappen abgetötet werden und nicht alle auf einmal. Letzteres ist sehr gefährlich, da es dadurch zu Embolien und heftigen Immunreaktionen aufgrund der zahlreichen anfallenden toten Würmer kommen kann.

Wegen der Gefahr von Embolien (Verstopfung der Gefäße) infolge der Wurmleichen sollte der Hund über den Therapiezeitraum sehr ruhig gehalten werden.

Zu bedenken ist außerdem, dass die Gefahr von Embolien umso geringer ist, je kleiner die Wurmbürde ist. Wird zu lange gewartet und keine mikrofilarizide Behandlung angewandt, ist damit zu rechnen, dass die Wurmbürde sich erhöht, so dass auch die Emboliegefahr größer wird.

 

 

5. Prophylaxe

 

Die Prophylaxe erfolgt über die Verabreichung von macrozyklischen Laktonen, z.B. Ivermectin (Heartguard ®), Milbemycinoxim (Milbemax®), Selamectin oder Moxidectin (Advocate®).

 

 

6. Literatur

 

Dieser Beitrag orientiert sich im Wesentlichen an der aktuellen Richtlinie der American Heartworm Society (https://www.heartwormsociety.org/):

 

AMERICAN HEARTWORM SOCIETY (2014): Current Canine Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Management of Heartworm (Dirofilaria immitis) Infection in Dogs. 20pp